中國醫藥大學

藥學系在藥物基因體學的發展與期望—邀請中研院楊欣洲博士談Application of allele frequency in genetic/genomic studies

日期：2008-11-13

資料來源：藥學系碩士班 黃相茹

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藥物基因體學一直都是非常熱門的研究主題，因為每個人對藥物的反應均不盡相同，基因的多型性表現在此方面扮演一非常重要的角色。本系系主任特別自中 研院統計科學研究所邀請到具有統計分析與生物醫學專長的楊欣洲博士，於今年十一月三日假本校互助大樓11樓會議室對全系師生舉辦一場精彩的專題演講，探討 基因多型性的應用性研究與分析原理。以下為楊博士這一場非常具有啟發性演講的內容摘錄：

遺傳與基因的概念，早在1865年由孟德爾提出，生物的每一個性狀皆由遺傳因子傳遞，而遺傳因子也就是日後“基因”名詞的前身了，並且由華生與克力克在 1953年定出DNA的雙股螺旋結構，並瞭解到整個序列都是由ATCG四種核苷酸，透過不同的排列組合依序對應，為分子遺傳學的發展拉開序幕。

首先楊博士表示找出與疾病發生有關的染色體變異位置這項工作稱為「致病基因定位」（disease gene mapping），接下來可以利用統計致病基因定位法的概念進一步地找出致病基因。第一種方法稱為連鎖分析（linkage analysis）:主要概念是透過觀察細胞減數分裂過程中，染色體的某些染色分體發生交換（crossover）後重新組合的現象。一般而言，同一染色 分體上的兩位點愈接近其重組率通常就會愈低。相對地可透過收集罹病家族成員的疾病狀態與標誌基因資料，觀察標誌基因的基因型（genotype）由前代傳 遞到下一代的模式，然後用統計方法推估出致病基因與每個標誌基因間的重組率，低重組率表示致病基因與標誌基因有連鎖關係，也代表著其致病基因就在該標誌基 因附近，由於連鎖分析對於複雜型疾病成效不彰，又加上染色體間發生交換通常約要0.01摩根（Morgan）以上的距離，因此連鎖分析的解析度受限，難以 進一步縮短致病基因所隱藏的區間，這時就演變出第二種方法-關聯分析（association analysis），分析結果可以提供致病基因明確的位點。其主要是藉由觀察連鎖不平衡（linkage disequilibrium）方式來定位致病基因。每當在族群交配，突變發生之始，存在祖先染色體中的標誌基因與致病基因間的完全連鎖不平衡，在每經過 一代繁衍後，重組現象逐漸削弱，多代之後，達到連鎖平衡。因此，現今的連鎖不平衡只會在極短的距離內被觀察到，換言之，關聯分析可以透過收集病例對照型或 是家族型個體樣本來進行，利用所收集到的個體樣本的罹病狀態資料與標誌基因的基因型資料，分別計算每個標誌基因與致病基因間的連鎖不平衡，顯著的不平衡現 象表示致病基因就在該標誌基因附近。這樣的方法過去已成功地協助找到一些複雜疾病的致病基因。近年來，隨著遺傳醫療科技的快速發展，愈來愈多的標誌基因被 發現，特別是單一核苷酸多態性標誌基因（single nucleotide polymorphism, SNP）。演講者也強調於基因上的單核苷酸多態性SNP，指的是DNA序列上發生鹼基變異，而這種變異在人體中有超過1%的比例，在人的基因組內，約每隔 100~300個鹼基就會出現一個SNP，其中比較常見的是C與T的互換（約有2/3），在所有可能的DNA序列變異中，SNP是最普遍發生的基因變異， 且每個人的DNA上所方生的SNP皆不相同，因此常備用來當作基因標記。

由於SNP的產生可能會造成蛋白質表現的改變，也成為影響人體體質的關鍵，使得個體較容易或較不容易感染上某些疾病，或是對藥物有不同的反應，例 如：HIV感染人體淋巴細胞時，當個體的CCR2突變或CCR5缺失，即會造成HIV較晚發病或不易感染；以及SNP也可以說是在整個基因組中當DNA染 色體異常時是為一種高分辨性的分析方式，所以可以用來識別兒童最常見的癌症-急性淋巴細胞白血病有關的基因病灶；人類許多遺傳性疾病的發生導因於染色體上 的某些特定區域或是基因發生變異，例如，跳舞症（Huntington disease）。要想戰勝這些疾病，第一步就是要先找出這些染色體發生變異的位置，然後研究該變異與致病機轉間的關係。

如 上所述，SNP是一種基因上常出現的單核苷酸變異，而這種變異可以作為科學研究上的應用，來尋找致病的基因，診斷或預測疾病的風險，並可應用在身份上的識 別與演化研究，並且對於新藥的研發有相當的影響，可以發展成針對不同個體設計出專屬的醫療方式，但仍須進行相當完整的研究才可能達成此一願景。

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