發現肝癌治療新標靶，精準醫療的曙光~中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊合作，成果刊登頂尖國際期刊“自然”《Nature》，揭開代謝途徑上抑癌基因變成致癌分子的轉捩點
日期：2020-04-09
資料來源：公共關係中心 吳嵩山 主任
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肝癌病友的佳音！中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊突破性發現，醣異生代謝酶PCK1具有蛋白激酶活性，可做為肝癌治療的新標靶；這項重量級國際合作研究成果「Gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates Insig for lipogenesis」，於美國時間4月8日發表在國際頂尖期刊“自然”《Nature》(影響因子43.07)，受到國際學界高度重視與讚賞，也為精準治療指出一個新方向。
這項名為「醣質新生酶PCK1藉由磷酸化Insig蛋白在脂肪生成中扮演的重要功能」的國際合作研究，是由台灣中國醫藥大學、中國浙江大學與美國德州大學安德森癌症中心三方合作，其中，由中國醫大洪明奇團隊聯合浙江大學呂志民團隊領導下所共同完成的。
衛福部統計，肝癌佔台灣癌症排行榜第四位，也是第二大致命的惡性腫瘤。儘管研究多年，肝癌的治療仍以傳統的手術和化學或放射線療法為主，尚無有效的標靶治療，使得總體生存率仍不盡理想，是目前急需解決的醫學難題。
國際知名癌症基因科學家洪明奇院士表示，PCK1(phosphoenolpyruvate carboxykinase 1)是肝臟與腎臟內進行糖質新生作用(Gluconeogenesis)的關鍵代謝酵素，主要功能在將4碳糖之草醋酸(oxaloacetate, OAA)轉化為3碳糖之磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenolpyruvate, PEP)。這個把非碳水化合物轉換為葡萄糖的過程，是維持人體內血糖衡定之重要生理機轉。先前研究更指出PCK1是重要的抑癌基因(tumor suppressor gene)，這顯示PCK1對生理衡定及癌症防護所扮演之重要角色。
然而，國際團隊在研究中發現：癌化之肝細胞在不正常生長刺激下(如引起癌症的K-Ras或生長因子受體之突變)，將透過細胞內AKT訊息傳遞路徑造成PCK1的磷酸化。此磷酸化竟然改變了PCK1功能，不但停止了原應進行的糖質新生作用；相反的，卻強迫開啟了脂肪生成作用(lipogenesis)機制，造成了膽固醇(cholesterol)與脂肪酸(fatty acid)之大量生成。而膽固醇與脂肪酸兩個產物，正是癌細胞成長與增生所需的最重要能量來源，將直接促進癌症發展。
中國醫藥大學校長洪明奇院士說：「這個研究的最大意義是發現：原本應是抑癌基因的PCK1在肝細胞癌化過程中竟然被轉化成為致癌分子的角色，完全改變原先的功能，這是前所未知的事情。而且此種PCK1進一步磷酸化下游分子Insig1/2時，使用的是以GTP作為磷酸基來源，而非常見磷酸激酶所用之ATP，這也是非常特別之處。」
在臨床應用面上，癌細胞特異形成的磷酸化PCK1將是最理想的治療標靶, 因為抑制磷酸化PCK1 的藥物只會殺死癌細胞而不會影響正常細胞. 目前沒有相關藥物面市，是將來研究發展之重要切入點。此外，在深入研究肝癌病人檢體後，發現具較高磷酸化PCK1及Insig1/2數量的之病人，擁有較低的存活率。這暗示著磷酸化PCK1與下游分子如Insig1/2與SREP之磷酸化，亦可開發為判斷預後等之重要生物標記，這對將來肝癌精準醫療有相當有助益。重要的是，團隊更指出除了肝癌細胞外，在黑色素癌、腦癌與肺癌等細胞株，也發現同樣的PCK1磷酸化情形。代表著這個新策略可望能廣泛地應用在各個癌症族群上，深具臨床價值。
這個研究成果揭示癌細胞片面挾持細胞內能量代謝機轉作為己用之證據，指出藥物開發新方向。亦彰顯磷酸化PCK1之癌化轉捩點本身就是最佳的藥物標靶，將有望強化肝癌之精準治療，改善傳統化放療療法「殺敵一萬，自損三千」的副作用，為癌症病友帶來福音，更在精準醫療的研究史上寫下嶄新一頁。
【新聞資料】:
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國際知名癌症基因科學家洪明奇院士是媒體記者採訪的焦點人物。
國際頂尖期刊“自然”Nature。
洪明奇院士帶領的研究團隊。
Nature國際期刊論文。
